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主動脈弓縮窄術(shù)誘導(dǎo)小鼠肥厚型心肌病模型

健明迪檢測提供的主動脈弓縮窄術(shù)誘導(dǎo)小鼠肥厚型心肌病模型,討論與結(jié)論 心肌肥厚,心功能下降,心肌細(xì)胞間膠原沉積,HE染色及馬松染色顯示心機纖維化樣改變,心肌細(xì)胞壞死增多。電鏡顯示心肌細(xì)胞缺氧,線粒體形態(tài)及功能異常,具有CMA,CNAS認(rèn)證資質(zhì)。
主動脈弓縮窄術(shù)誘導(dǎo)小鼠肥厚型心肌病模型
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討論與結(jié)論

心肌肥厚,心功能下降,心肌細(xì)胞間膠原沉積,HE染色及馬松染色顯示心機纖維化樣改變,心肌細(xì)胞壞死增多。電鏡顯示心肌細(xì)胞缺氧,線粒體形態(tài)及功能異常。馬松結(jié)果顯示,TAC手術(shù)組心臟出現(xiàn)膠原沉積。手術(shù)造模后6-8周,心臟超聲檢測心功能顯著降低,證明心肌病的發(fā)生。

生物安全性

實驗中涉及動物的操作程序已經(jīng)得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所實驗動物使用與管理委員會的批準(zhǔn)(ILAS-GC-2012-001)。

評價驗證

超聲心動圖顯示小鼠左心室及室間隔不對稱增厚、射血分?jǐn)?shù)降低約20%、心功能顯著降低。組織化學(xué)檢測顯示心肌細(xì)胞異常肥大,排列方向紊亂出現(xiàn)顆粒狀改變。小鼠易猝死。

制備方法

18-20g雄性C57小鼠,根據(jù)體重戊巴比妥鈉麻醉,劑量50mg/Kg,仰臥位固定于加熱墊上保持體溫,頸部及胸前用脫毛膏脫毛,酒精消毒處理,實施氣管插管后,使用呼吸機,小鼠呼吸頻率120次/分,觀察動物呼吸頻率與呼吸機同步后,從心臟部位第二肋間隙剪開皮膚,、胸肌、肋間肌,擴胸器撐開肋間隙,顯微鑷分離胸腺暴露主動脈弓,于無名動脈和左頸總動脈間動脈弓下方放置一小段6.0縫合絲線 ,并圍繞動脈弓打活結(jié)備用,將27G平頭針頭插入活結(jié)內(nèi)并與動脈平行放置,拉活結(jié)將針和動脈系緊,隨即再系一扣,迅速取出針,即獲得理論直徑為0.4 m m的無名動脈遠(yuǎn)端主動脈弓手術(shù)性狹窄。將胸腺復(fù)位,6.0聚丙烯縫合線依次縫合肋間肌及皮膚,觀察動物情況,將氣管插管拔出,去除固定牙齒皮筋及四肢膠帶。腹腔注射給予青霉素0.2ml,注意保暖, 如呈現(xiàn)脫水現(xiàn)象可腹腔注射生理鹽水,待蘇醒后放回鼠盒。

研究背景

高血壓是由多基因、多環(huán)境因素及個人不良習(xí)慣相互作用而導(dǎo)致的一種慢性復(fù)雜疾病,也是危害人類健康的主要疾病之一。鹽是高血壓的重要環(huán)境因素,個體對鹽負(fù)荷或限鹽呈現(xiàn)不同的血壓反應(yīng),因此存在鹽敏感性問題[1]。鹽敏感性是高血壓、心腦血管病和其它疾?。ㄈ缦?、胃癌和腎功能不全等)發(fā)病及致死的一個潛在危險因素 [2]。因此在高血壓臨床診治過程中,考慮鹽敏感性將有利于對高血壓分類、危險分級以及對癥治療。

鹽敏感性通常涉及人口、種族、社會因素以及腎功能、激素水平和飲食習(xí)慣等[3]。不同種族和人群鹽敏感性個體的檢出率不同,而且血壓的鹽敏感性隨年齡增長而變化,特別是高血壓患者。鹽敏感性由Weinberger ADDIN EN.CITE[4]給出定義:靜脈滴注2L生理鹽水,測量平均動脈壓(MAP),次日早晨給予低鈉飲食后再測量MAP,兩次MAP相差≥10mmHg為鹽敏感性,否則為鹽耐受性。Yatabe ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA [5]定義鹽敏感指數(shù)(SSI)為低鹽和高鹽飲食后MAP的差值與低鹽飲食MAP的商,若SSI≥5%為鹽敏感性。

高鹽攝入引起血壓升高主要有兩方面原因:一方面是腎小管對Na+ 重吸收增加,導(dǎo)致水鈉潴留,血漿容量增加,從而血壓升高;另一方面是內(nèi)源性哇巴因物質(zhì)分泌增多,特異性抑制鈉泵,胞內(nèi)鈉離子濃度增加,Na+/Ca2+交換體被激活,細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度升高,最終導(dǎo)致血管平滑肌或心肌收縮,引起高血壓[6],可見鈉水調(diào)節(jié)紊亂是鹽敏感性高血壓發(fā)病的主要誘因。有研究表明,胃腸道在維持機體鈉水平衡方面具有重要的作用。人體胃腸道每天大約吸收7~9升液體,這一吸收過程主要是由鈉依賴的營養(yǎng)物質(zhì)同向轉(zhuǎn)運體和鈉離子轉(zhuǎn)運體共同介導(dǎo)。在基礎(chǔ)狀態(tài)和進(jìn)食后,小腸內(nèi)鈉吸收主要是通過鈉氫交換體(NHE)。在小腸細(xì)胞的頂膜上,將腸腔內(nèi)的鈉轉(zhuǎn)運至小腸細(xì)胞的電中性鈉氫交換體主要有NHE2、NHE3和NHE8,在結(jié)腸中主要的電中性鈉吸收通道為ENaC。在這些鈉吸收通道中NHE3是非常重要的一個鈉離子吸收通道。但小腸NHE3的特異性作用還不清楚。DR. Rieg構(gòu)建了小腸特異NHE3敲除小鼠VillinCre, 并發(fā)現(xiàn)該小鼠成年率為0,均為出生后幾天死亡,證實腸道中NHE3調(diào)節(jié)鈉水平衡至關(guān)重要。

基于腸道NHE3對于機體鈉水平衡的調(diào)節(jié)作用,相關(guān)領(lǐng)域已經(jīng)開展了NHE3抑制劑藥物用于高血壓治療的研究,但是NHE3抑制劑都存在明顯的副作用,大鼠及人體實驗證實NHE3抑制劑藥物能夠引發(fā)中度或重度腹瀉。已有測序研究發(fā)現(xiàn)NHE3編碼基因SLC9A3與先天性鈉腹瀉(CSD)密切相關(guān),SLC9A3 基因N端鈉離子轉(zhuǎn)運結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變,能夠引發(fā)NHE3功能缺失,從而誘導(dǎo)CSD發(fā)生。提示直接抑制NHE3的藥物雖然能夠顯著降低血壓及鈉離子重吸收,但無法解決對機體的副作用。因此,我們研究通過其它通路間接抑制NHE3功能來降低血壓。最新研究發(fā)現(xiàn),胃泌素不僅能夠調(diào)節(jié)胃酸分泌,還對機體內(nèi)腎臟鈉氫交換體3(NHE3)等離子泵具有重要的調(diào)節(jié)作用。同時,我們實驗室先前的研究結(jié)果也表明,胃泌素能夠通過抑制NHE3活性參與機體鈉水代謝和血壓調(diào)節(jié),從而改善鹽敏感性高血壓大鼠的血壓狀況。由于小腸中存在大量的胃泌素受體,因此我們采用基因工程的方法,敲除小腸道CCKBR基因以抑制胃泌素對NHE3活性的調(diào)節(jié)作用,從而造成胃腸道鈉水平衡的失調(diào),誘導(dǎo)小鼠鹽敏感性高血壓模型。

模型信息

中文名稱:主動脈弓縮窄術(shù)誘導(dǎo)小鼠肥厚型心肌病模型

英文名稱:transverse aortic constriction induced mice hypertrophic cardiomyopathy model

類型:肥厚型心肌病模型

分級:NA

用途:可應(yīng)用于對心肌病相關(guān)藥物的研發(fā)。

研制單位:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所

保存單位:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所

哪里可以做主動脈弓縮窄術(shù)誘導(dǎo)小鼠肥厚型心肌病模型服務(wù)?研究用途:可應(yīng)用于對心肌病相關(guān)藥物的研發(fā)。
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