高血壓是由多基因、多環(huán)境因素及個人不良習(xí)慣相互作用而導(dǎo)致的一種慢性復(fù)雜疾病,也是危害人類健康的主要疾病之一。鹽是高血壓的重要環(huán)境因素,個體對鹽負(fù)荷或限鹽呈現(xiàn)不同的血壓反應(yīng),因此存在鹽敏感性問題[1]。鹽敏感性是高血壓、心腦血管病和其它疾?。ㄈ缦?、胃癌和腎功能不全等)發(fā)病及致死的一個潛在危險因素 [2]。因此在高血壓臨床診治過程中,考慮鹽敏感性將有利于對高血壓分類、危險分級以及對癥治療。
鹽敏感性通常涉及人口、種族、社會因素以及腎功能、激素水平和飲食習(xí)慣等[3]。不同種族和人群鹽敏感性個體的檢出率不同,而且血壓的鹽敏感性隨年齡增長而變化,特別是高血壓患者。鹽敏感性由Weinberger ADDIN EN.CITE[4]給出定義:靜脈滴注2L生理鹽水,測量平均動脈壓(MAP),次日早晨給予低鈉飲食后再測量MAP,兩次MAP相差≥10mmHg為鹽敏感性,否則為鹽耐受性。Yatabe ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA [5]定義鹽敏感指數(shù)(SSI)為低鹽和高鹽飲食后MAP的差值與低鹽飲食MAP的商,若SSI≥5%為鹽敏感性。
高鹽攝入引起血壓升高主要有兩方面原因:一方面是腎小管對Na+ 重吸收增加,導(dǎo)致水鈉潴留,血漿容量增加,從而血壓升高;另一方面是內(nèi)源性哇巴因物質(zhì)分泌增多,特異性抑制鈉泵,胞內(nèi)鈉離子濃度增加,Na+/Ca2+交換體被激活,細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度升高,最終導(dǎo)致血管平滑肌或心肌收縮,引起高血壓[6],可見鈉水調(diào)節(jié)紊亂是鹽敏感性高血壓發(fā)病的主要誘因。有研究表明,胃腸道在維持機體鈉水平衡方面具有重要的作用。人體胃腸道每天大約吸收7~9升液體,這一吸收過程主要是由鈉依賴的營養(yǎng)物質(zhì)同向轉(zhuǎn)運體和鈉離子轉(zhuǎn)運體共同介導(dǎo)。在基礎(chǔ)狀態(tài)和進(jìn)食后,小腸內(nèi)鈉吸收主要是通過鈉氫交換體(NHE)。在小腸細(xì)胞的頂膜上,將腸腔內(nèi)的鈉轉(zhuǎn)運至小腸細(xì)胞的電中性鈉氫交換體主要有NHE2、NHE3和NHE8,在結(jié)腸中主要的電中性鈉吸收通道為ENaC。在這些鈉吸收通道中NHE3是非常重要的一個鈉離子吸收通道。但小腸NHE3的特異性作用還不清楚。DR. Rieg構(gòu)建了小腸特異NHE3敲除小鼠VillinCre, 并發(fā)現(xiàn)該小鼠成年率為0,均為出生后幾天死亡,證實腸道中NHE3調(diào)節(jié)鈉水平衡至關(guān)重要。
基于腸道NHE3對于機體鈉水平衡的調(diào)節(jié)作用,相關(guān)領(lǐng)域已經(jīng)開展了NHE3抑制劑藥物用于高血壓治療的研究,但是NHE3抑制劑都存在明顯的副作用,大鼠及人體實驗證實NHE3抑制劑藥物能夠引發(fā)中度或重度腹瀉。已有測序研究發(fā)現(xiàn)NHE3編碼基因SLC9A3與先天性鈉腹瀉(CSD)密切相關(guān),SLC9A3 基因N端鈉離子轉(zhuǎn)運結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變,能夠引發(fā)NHE3功能缺失,從而誘導(dǎo)CSD發(fā)生。提示直接抑制NHE3的藥物雖然能夠顯著降低血壓及鈉離子重吸收,但無法解決對機體的副作用。因此,我們研究通過其它通路間接抑制NHE3功能來降低血壓。最新研究發(fā)現(xiàn),胃泌素不僅能夠調(diào)節(jié)胃酸分泌,還對機體內(nèi)腎臟鈉氫交換體3(NHE3)等離子泵具有重要的調(diào)節(jié)作用。同時,我們實驗室先前的研究結(jié)果也表明,胃泌素能夠通過抑制NHE3活性參與機體鈉水代謝和血壓調(diào)節(jié),從而改善鹽敏感性高血壓大鼠的血壓狀況。由于小腸中存在大量的胃泌素受體,因此我們采用基因工程的方法,敲除小腸道CCKBR基因以抑制胃泌素對NHE3活性的調(diào)節(jié)作用,從而造成胃腸道鈉水平衡的失調(diào),誘導(dǎo)小鼠鹽敏感性高血壓模型。
中文名稱:主動脈弓縮窄術(shù)誘導(dǎo)小鼠肥厚型心肌病模型
英文名稱:transverse aortic constriction induced mice hypertrophic cardiomyopathy model
類型:肥厚型心肌病模型
分級:NA
用途:可應(yīng)用于對心肌病相關(guān)藥物的研發(fā)。
研制單位:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所
保存單位:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所
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