STAT3基因敲除小鼠模型，采用的是基于CRISPR/Cas9技術的完全性基因敲除（Conventional Knockout,KO）。完全性基因敲除是把敲除目的基因的所有外顯子或幾個總要的外顯子功能區(qū)敲除掉，獲得全身所有的組織和細胞中都不表達該基因的小鼠模型。

CRISPR/Cas9技術的優(yōu)點在于其對基因進行定位的精準編輯，在向導RNA（guide RNA）和Cas9蛋白的共同作用下，細胞基因組DNA（被看成外源DNA）將被準確剪切。但是，被CRISPR/Cas9剪切需要滿足幾個條件。第一，待編輯的區(qū)域附近需要存在相對保守的PAM序列（NGG）。第二，向導RNA要與PAM上游的序列堿基互補配對。

STAT3基因敲除小鼠模型為完全性基因敲除模型（KO），STAT3基因在小鼠的任意組織器官均被敲除。該模型應用范圍廣，可以制造針對各類疾病不同組織器官細胞的疾病模型。

模型動物飼養(yǎng)在武漢大學人民醫(yī)院動物房SPF級動物實驗室，實驗動物使用許可證SYXK（鄂）2015-0027。

（1）建筑特點

門采用專用凈化密閉門并配備觀察窗。單向走道呈順時針走向設計。屏障系統(tǒng)內共有大鼠飼養(yǎng)室1間，小鼠飼養(yǎng)室3間，隔離觀察室1間，實驗準備室1間，潔物存放室1間，清洗消毒室1間。此外，屏障系統(tǒng)外配有監(jiān)控室、機房和配電室等。

（2）設計參數(shù)

室內溫度：20～26°C；日溫差：≤4°C；相對濕度：40%～70%；換氣次數(shù)：15～20次/h；氣流速度：≤0．2m/s；壓強梯度：20～50Pa；空氣潔凈度：7級；菌落數(shù)：≤3個/皿；氨濃度：≤14mg/m3；噪聲：≤60dB；Z低工作照度：≥200lx；動物照度：15～20lx；晝夜明暗交替時間：12/12h。

（3）通風和空調系統(tǒng)

動物實驗室采用全新風中央空調通風系統(tǒng)?？諝饨涍^初、中、三級過濾器后進入實驗室內環(huán)境。

（4）照明系統(tǒng)

一更、淋浴、二更、氣閘、清潔走道、潔物存放處、污物走道、緩沖間和清洗消毒間、動物飼養(yǎng)室、實驗準備間、隔離觀察室和功能實驗室等安裝有手動和自動開關，根據實際需要，調節(jié)控制室內照明燈。未啟用房間、清潔走道、潔物存放處、污物走道等在每日中午12點和晚上8點開啟紫外線燈照射1h。

（5）通訊系統(tǒng)

因為SPF級動物實驗室的環(huán)境和設施具有特殊要求，人員進入后不能隨意出入，而室內外的聯(lián)系又十分重要，故室內各房間均安裝內部電話機，按照房間順序編排電話號碼，各室內電話可相互連通，并均與監(jiān)控室總機保持聯(lián)系，保證實驗室內外信息的及時溝通。

（6）監(jiān)控系統(tǒng)

對SPF級動物實驗室的出入口、走道、實驗動物飼養(yǎng)室、功能操作室等重要位置均安裝了可作270°旋轉的攝像機，能夠及時了解設施的運行狀態(tài)；也能有效督促實驗人員執(zhí)行科學的操作規(guī)程，避免人為因素造成室內環(huán)境和設施的污染；并對整個實驗期間的動物狀態(tài)和反應進行觀察，減少對動物的滋擾。

（7）供水系統(tǒng)

SPF級實驗動物飲用水以純凈水為宜。本實驗室采用管道供水，將處理后的純凈水用塑膠管道輸送到屏障系統(tǒng)內實驗準備室，設置接水槽，為實驗動物供應滅菌的飲用水和屏障系統(tǒng)內用水。要經常更換和清洗輸水管道，清洗籠具的用水添加適當比例的84消毒液。

（8）供電系統(tǒng)、警報系統(tǒng)和消防設施

SPF級動物實驗室要求全天候不間斷供風和供電，如果出現(xiàn)故障，不能及時發(fā)現(xiàn)和處理，就可能導致環(huán)境設施的污染、動物感染或死亡，造成嚴重后果。因此應對SPF級動物實驗室使用獨立穩(wěn)定的供電系統(tǒng)，并配備有應急電源。在中央空調機房控制室安裝風機故障警報系統(tǒng)，以便及時檢修和維護，保證設施的安全運行。

（9）消毒滅菌設備

為防止外界物品進入SPF級動物實驗室時所攜帶的細菌污染室內環(huán)境和造成動物交叉感染，按照不同物品的特性，進行紫外線照射消毒、渡槽消毒液消毒或專用的機動門真空滅菌器消毒。

（10）動物飼養(yǎng)籠具

飼養(yǎng)大、小鼠的籠具聚碳酸脂材料的塑膠籠具，具有高透明、耐高壓、耐高溫、耐酸堿等特點。通用的不銹鋼籠具長、寬、高分別為40、30、20cm，適用于單籠飼養(yǎng)有特殊要求的實驗動物，配有底盤和食槽，確保實驗動物有充足的采食和活動空間，同時也保證室內環(huán)境的清潔。

（11）墊料的選擇和使用

在使用塑膠墊料時，墊料是大小鼠直接接觸的鋪墊物，起到吸濕、保暖和造窩的作用。墊料的好壞直接影響到大小鼠術后的恢復、生長發(fā)育和繁殖性能。目前，所使用的墊料主要有玉米秸墊料、刨花墊料。

（12）飼料配制

大小鼠的生產型飼料和維持型飼料必須嚴格按照國家標準，進行科學配制生產。每半年檢測一次飼料的微生物指標和有效營養(yǎng)成分指標，保證飼料的質量。

1恒河猴感染結核菌后OT實驗

3只恒河猴感染結核分支桿菌后的第4周進行OT試驗，右側眼瞼明顯出現(xiàn)紅腫，存在一定程度的閉合，個體間有一定差異。舊結核菌素反應均可判斷為陽性。 圖1

圖1 猴眼瞼OT實驗

2恒河猴感染結核菌前后體重的變化

3只恒河猴感染結核分支桿菌前動物的體重都呈上升趨勢。在感染結核菌之后的前兩周相比感染前體重也有上升。但是在感染結核菌后的4周和6周動物的體重均出現(xiàn)下降。在感染后的第9周B1和C6的體重基本穩(wěn)定，C8的體重表現(xiàn)為上升。結果如圖2。

圖2 實驗猴的體重變化曲線

3恒河猴感染結核菌前后體溫的變化

3只恒河猴感染結核分支桿菌之后的前兩周相比感染前體溫相對穩(wěn)定。但是在感染結核菌后的4周體溫升高，感染后第6周動物的體溫出現(xiàn)一定程度的下降，但仍高于正常體溫。在感染后的第9周C6的體溫仍較高。B1和C8的體溫降至39度以下。B1和C8目前表現(xiàn)為一過性的低熱，C6的體溫變化仍需繼續(xù)觀測。結果如圖3。

圖3 實驗猴的體溫變化曲線

4恒河猴感染結核菌前后血沉變化

3只恒河猴感染結核分支桿菌之后的前兩周相比感染前血沉相對穩(wěn)定。但是在感染結核菌后的4周C6的提高，感染后第6周3只猴的血沉都有一定程度的提高。在感染后的第9周B1、C6的血沉仍較高。C8的血沉降至較低水平。結果如圖4。

圖4 實驗猴感染后血沉變化曲線

5恒河猴感染結核菌前后CRP變化

3只恒河猴感染結核分支桿菌之后的前兩周相比感染前CRP相對穩(wěn)定。但是在感染結核菌后的4周、6周、9周B1、C6的CRP升高。C8的CRP在感染結核后一直維持在較低水平。結果如圖5。

圖5 實驗猴感染后C反應蛋白變化曲線

6影像學檢測結果

恒河猴C6 CT胸部影像和胸部X光檢查結果顯示其右肺中下葉存在實變影，縱隔發(fā)生右向移位，心臟偏于右側，這可能是右側肺中下葉不張引起。右肺上葉和左肺多處存在片狀實變影，散點狀結節(jié)影多見。根據CT和X光檢測的結果判斷有支氣管結核和肺結核的可能。如圖6

恒河猴B1 CT胸部影像和胸部X光檢查結果顯示其右肺下葉存在片狀影，縱隔發(fā)生右向移位，心臟偏于右側，這可能是右側肺下葉不張引起。肺組織偶見散點狀結節(jié)影。如圖7

恒河猴C8 CT胸部影像和胸部X光檢查結果顯示其右肺中下葉后段存在滲出影，CT能動態(tài)監(jiān)測右肺葉的病變, 如圖8。由于C8猴的病變較輕，因此在CT引導下進行組織病理活檢，確證結核感染。如圖9

圖6 C6猴的動態(tài)影像學變化

a-c: 胸部X光；d-f:胸部CT，其中d、e為橫斷面圖，f為縱切面圖，箭頭所指為結核病變區(qū)

圖7 B1猴的動態(tài)影像學變化

a-b: 胸部X光；c-f:胸部CT，其中c、d、e為橫斷面圖，f為縱切面圖，箭頭所指為結核病變區(qū)

圖8 C8猴的動態(tài)影像學變化

a-c: 胸部X光；d-h:胸部CT，均為橫斷面圖，箭頭所指為結核病變區(qū)

圖9 C8猴的肺組織在CT引導下活檢結果

左上圖a為胸部CT橫斷面圖；右上圖b為組織病理圖，箭頭所指為肉芽腫區(qū)；

左下圖a為另一時間點胸部CT橫斷面圖；右下圖b為組織病理圖，c、d是b圖中朗格罕氏細胞的放大圖。

7結核抗體檢測

采用臨床人類使用的結核抗體檢測的膠體金法對感染動物的血清進行了分析。在動物感染結核菌6周和9周時結核抗體陽性。下圖顯示6周時血清抗體檢測結果。而在感染結核菌2周和4周時結核抗體表現(xiàn)為弱陽性。值得注意的是恒河猴感染前血清檢測時也可以看到結核抗體的弱陽性。圖10

圖10 猴血清的結核抗體檢測

膠體金法檢測，A:陰性對照，B：陽性對照，C:C6猴血清抗體陽性

D:B1猴血清抗體陽性，E: C8猴血清抗體陽性

8病理病變

大體病理：

肺組織各葉可見結核結節(jié)及滲出性病變，以右肺中下葉病變最重；肝細胞脂肪變性，肝臟內內可見多個結核結節(jié)；脾臟內可見多個結核結節(jié)；腎被膜下多灶性炎細胞浸潤，可見少數(shù)結核結節(jié)；心房多灶性炎細胞浸潤（以巨噬細胞為主）；附睪內可見結核結節(jié)；睪丸灶性壞死及炎細胞浸潤；胃粘膜炎細胞浸潤；支氣管旁淋巴結、肺門淋巴結可見巨大結核結節(jié)；大腸、小腸、腦組織、膽囊、胰腺、腹股溝淋巴結未見明顯異常；

組織病理：

肺臟各葉可見多個結核結節(jié)，大部分結核結節(jié)中央可見干酪樣壞死，周圍類上皮細胞及中性粒細胞、淋巴細胞圍繞，可見郎罕氏巨細胞。結核結節(jié)可融合，形成較大病灶。結核結節(jié)周圍肺泡腔內充滿漿液性滲出物。支氣管腔內可見粘液膿性物質。以右肺中下葉病變最重。脾臟可見多個結核結節(jié)。部分結核結節(jié)中央可見干酪樣壞死，周圍類上皮細胞及中性粒細胞、淋巴細胞圍繞，可見郎罕氏巨細胞。肝臟可見多個結核結節(jié)。部分結核結節(jié)中央可見干酪樣壞死，周圍類上皮細胞及中性粒細胞、淋巴細胞圍繞，可見郎罕氏巨細胞。輕度肝細胞脂肪變性。

腎臟被膜下多灶性炎細胞浸潤，腎小球及腎小管結構破壞。腎組織內可見少數(shù)結核結節(jié)。附睪可見結核結節(jié)，由類上皮細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等炎細胞構成。支氣管旁淋巴結可見巨大結核結節(jié)，中央為大片干酪樣壞死區(qū)，周圍類上皮細胞及中性粒細胞、淋巴細胞圍繞，可見郎罕氏巨細胞。肺門淋巴結可見巨大結核結節(jié)，中央為大片干酪樣壞死區(qū)，周圍類上皮細胞及中性粒細胞、淋巴細胞圍繞，可見郎罕氏巨細胞。幽門淋巴結可見結核結節(jié)，中央為干酪樣壞死，周圍類上皮細胞及中性粒細胞、淋巴細胞圍繞，可見郎罕氏巨細胞。圖11

圖11猴結核的大體和組織病理圖

a-d：分別為肺、脾、腎、肝的大體病理，箭頭所指為肉眼可見的結核結節(jié)；

e:肺組織病理中可見的結核肉芽腫；f:肺組織病理中可見肉芽腫，并有壞死空洞；

9 組織菌培養(yǎng)

猴的所有肺葉、肺門淋巴結、支氣管淋巴結的結核菌的荷菌量很高，脾、腎組織中中等水平荷菌量，肝、附睪、腹股溝淋巴結的荷菌量很低。其它組織的菌培養(yǎng)為陰性。在觀察期間肺組織的活檢培養(yǎng)為陽性。

（1）鑒定引物信息：

（2）鑒定PCR結果圖解

一、疾病概述

肺結核（Pulmonary tuberculosis，PTB）是世界高死亡率的嚴重傳染病之一。PTB是由各種分支桿菌菌株引起的，結核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）大多在人類中觀察到。根據世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）的報告，2017年全世界有1000萬新病例PTB疾病和150萬例死亡（世衛(wèi)組織，2018年）。 據估計，世界人口的三分之一是潛伏性感染的Mtb，其中5%至10%會發(fā)展為活動性結核病。

主要癥狀為有較密切的結核病接觸史，起病可急可緩，多為低熱（午后為著）、盜汗、乏力、納差、消瘦、女性月經失調等；呼吸道癥狀有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、不同程度胸悶或呼吸困難。肺部體征依病情輕重、病變范圍不同而有差異，早期、小范圍的結核不易查到陽性體征，病變范圍較廣者叩診呈濁音，語顫增強，肺泡呼吸音低和濕啰音。晚期結核形成纖維化，局部收縮使胸膜塌陷和縱隔移位。在結核性胸膜炎者早期有胸膜摩擦音，形成大量胸腔積液時，胸壁飽滿，叩診濁實，語顫和呼吸音減低或消失。 盡管有微生物治療，多達一半的結核病幸存者仍具有某種形式的持續(xù)性肺功能障礙。肺功能障礙，從輕微異常到嚴重氣喘，可增加呼吸道原因死亡的風險?？焖僭\斷和有效治療對于控制PTB的傳播和降低其死亡率非常重要。盡管對PTB的機理研究開展了了大量工作，但PTB進展中的分子機制仍然不清楚。二、模型背景1、stat3基因信息? 敲除基因名稱（NCBI號）：20848? 敲除基因NCBI網址鏈接：http://ncbi.nlm.nih.gov/gene/20848? 敲除基因名稱（MGI號）：Stat3 (MGI:103038)? 敲除基因Ensembl網址鏈接：http://asia.ensembl.org/Mus_musculus/Gene/Summary?g=ENSMUSG00000004040;r=11:100885098-100939540? 方案針對的轉錄本（Ensembl號）：ENSMUSG000000040402、實驗動物背景信息所采用的小鼠品系為C57BL/6。來源：1921年立特(Little)用艾比·拉特洛坡(Abby Lathrop)的小鼠株，雌鼠57號與雄鼠52號交配而得C57BL1937年從C57BL分離出C57BL/6和C57BL/10兩個亞系。1985年從Olac引到中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所。毛色：黑色。主要特性：①乳腺腫瘤自然發(fā)生率低，化學物質難以誘發(fā)乳腺和卵巢腫瘤。②12%有眼睛缺損;雌仔鼠16.8%，雄仔鼠3%為小眼或無眼。用可的松可誘發(fā)腭裂，其發(fā)生率達20%。③對放射物質耐受力中等;補體活性高;較易誘發(fā)免疫耐受性。④對結核桿菌敏感。對鼠痘病毒有一定抵抗力。⑤干擾素產量較高。⑥嗜酒精性高，腎上腺素類脂質濃度低。對百日咳組織胺易感因子敏感。⑦常被認作"標準"的近交系，為許多突變基因提供遺傳背景。主要用途：是腫瘤學、生理學、免疫學、遺傳學研究中常用的品系。3、研究背景（1）研究目的及意義： 探究STAT3在結核病病理過程中所發(fā)揮的作用及相關機制，從而為結核病的防治提供新見解。（2）國內外進展： 信號轉導和轉錄激活因子3（Signal transduction and activator of transcription 3, STAT3）是STAT蛋白家族的成員，參與細胞生長、凋亡、癌變等多種生命活動1, 2。外源和內源刺激通過影響STAT3的磷酸化、STAT3基因表達、STAT3與靶基因的相互作用來調節(jié)STAT3信號通路。STAT3的轉錄活性主要是由單個酪氨酸殘基Tyr705磷酸化激活，又稱為STAT3 經典激活途徑；STAT3的酪氨酸磷酸化可以直接由受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase, RTK）如EGFR、KDR、MET 催化，也可以由非受體酪氨酸激酶（Janus kinase, JAK）催化3, 4。JAK-STAT 信號通路由三個成分組成：酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK 和轉錄因子STAT。細胞因子及其他刺激因素與酪氨酸激酶相關受體結合后引起受體分子的二聚化，使得與受體偶聯(lián)的JAK相互接近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK催化STAT發(fā)生磷酸化修飾，形成同源或異源二聚體進入細胞核內與靶基因結合，調控基因的轉錄5, 6。 STAT3在結核分支桿菌感染期間被激活。髓系細胞是結核分支桿菌的主要靶點。STAT3激活根據細胞類型觸發(fā)促炎或抗炎反應。STAT3轉錄因子具有矛盾的作用：主要激活髓系細胞的抗炎程序，同時促進炎性T細胞的分化和激活。STAT3是T細胞反應的所有階段的主要參與者，包括T細胞亞群分化、T細胞活化和記憶生成。STAT3信號被一系列細胞因子激活，包括IL-6、IL-10、IL-21、IL-23、IL-27和G-CSF，這些細胞因子在結核分支桿菌感染過程中對巨噬細胞和DC反應有不同的調節(jié)作用7。 據報道，STAT3可直接激活IL-10和TGF-β基因的轉錄8。IL-6還通過STAT3介導的機制降低MHC-II表達抗原的能力9。此外，STAT3已經被證明可以競爭NF-κB Rel與IL-12p35啟動子的結合來抑制其轉錄10。此外，NF-κB和STAT3的一些靶基因重疊，這兩個轉錄因子同時參與正和負串擾5。來自人類和小鼠系統(tǒng)的遺傳和生化證據表明，STAT3需要產生IL-10誘導的抗炎反應11。骨髓中性粒細胞的產生和動員受G-CSF的控制，STAT3是G-CSF R激活的主要STAT蛋白12。G-CSF誘導的STAT3激活也通過調節(jié)CXCL2 R和lipocalin 2分泌的表達來控制中性粒細胞的遷移和趨化性13。造血祖細胞中有條件缺乏STAT3的小鼠會發(fā)展成中性粒細胞，而這些動物的骨髓細胞對G-CSF刺激反應過度14。分支桿菌驅動IL-6、IL-10和G-CSF的產生，隨后通過STAT3信號通路誘導未感染巨噬細胞中Arg1的表達15。 STAT3在控制結核分支桿菌感染中具有重要作用7。關于STAT3激活或STAT3依賴性細胞因子在感染結果中的作用的研究支持了該途徑的重要性。STAT3可阻斷吞噬小體的成熟、NO和活性氧的最佳釋放、巨噬細胞自噬和凋亡的誘導、IL-12的釋放、抗原呈遞和共刺激分子在樹突狀細胞上的表達。所有這些功能可能對結核分支桿菌的控制有重要作用。STAT3可誘導SOCS3表達，后者通過負反饋回路中的特定細胞因子受體調節(jié)STAT3的激活。STAT3還通過G-CSF和IL-17參與粒細胞募集，并參與抗菌肽和蛋白水解酶的分泌。STAT3和SOCS3也在調節(jié)T細胞功能中發(fā)揮作用，從而控制結核分支桿菌。STAT3和SOCS3控制Th1、Th17和Tfh分化，以響應IL-6、IL-10、IL-12、IL-21和IL-27，而STAT3可抑制Tregs的生成。SOCS3和STAT3在控制分泌IL-17的γδ+T細胞的擴張中也有重要作用，而γδ+T細胞在結核分支桿菌感染的結果中起著尚未確定的有害作用16。與SOCS3的保護作用相反，STAT3的作用有些自相矛盾。它降低髓系細胞保護功能的效率，但調節(jié)與保護或損傷相關的炎性T細胞的分化，并參與記憶細胞的分化。STAT3和SOCS3也可以調節(jié)非造血細胞的活性，從而間接影響結核分支桿菌感染的預后7。 此外，STAT3不僅在結核病的病理過程中發(fā)揮重要作用，還被證明在多種疾病的發(fā)病過程中扮演重要角色，包括其他感染性疾病、腫瘤、心血管疾病和神經退行性疾病等17。參考文獻：1. 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